Beliau merupakan ulama Aceh yang memaknai seluruh hidupnya dengan ilmu dan pengabdian. Teungku Muhammad Isa Pereupok adalah ulama yang bisa digolongkan istiqamah dalam menuntut ilmu, dan istiqamah pula dalam mengajarkan ilmunya kepada masyarakat.
Teungku Muhammad Isa anak dari Teungku Burhanuddin yang silsilah keturuannya disebutkan berasal dari India Gujarat. Sedangkan dari pihak ibunya juga keturunan para teungku yang menjadi pengayom keagamaan di wilayahnya. Bahkan paman beliau Teungku Hamzah adalah ulama yang membuka pengajian di desanya.
Sejak usia belia Teungku Muhammad Isa Pereupok telah dididik dan ditempa dengan ilmu agama. Pada usia 12 tahun, mulailah beliau mengembara menuntut ilmu di berbagai dayah yang kemudian mengantarkan beliau menjadi ulama yang diperhitungkan. Mengawali pengembaraan ilmunya, beliau belajar di Dayah Blang Jrun selama empat tahun hingga tahun1943.
Mengingat kondisi yang masih berkecamuknya perang baik Belanda maupun Jepang yang terus ingin berkuasa di Aceh, maka perlawanan dari masyarakat terus-menerus untuk mengusir para penjajah tersebut, sehingga Teungku Muhammad Isa pun ikut berjihad di medan peperangan dalam beberapa tahun.
Setelah beberapa tahun beliau di kampung halaman, Teungku Muhammad Isa Pereupok kemudian melanjutkan pengajiannya yang sempat terhenti beberapa tahun.
Beliau kemudian belajar ke Dayah Cot Trueng yang dipimpin oleh seorang ulama yang bernama Teungku Abu Bakar Cot Kuta yang dikenal dengan Abu Cot Kuta. Abu Cot Kuta merupakan murid dari Teungku Ibrahim Pulo Reduep dan Teungku Haji Idris Tanjungan yang pernah belajar sebelas tahun di Mekkah.
Setelah lima tahun beliau belajar kepada Abu Cot Kuta, Teungku Muhammad Isa Pereupok selanjutnya menuju ke Aceh Besar dan belajar kepada beberapa ulama terpandang di Aceh Besar seperti Abu Ishaq Ulee Titi dan Teungku Syekh Saman Siron, Teungku Muhammad Saleh Lambaro, kepada dua nama ulama terakhir beliau mempelajari ilmu falak.
Selain itu beliau juga belajar kepada Abu Kruengkale pada waktu yang bersamaan. Sekitar satu tahun berada di Ulee Titi, kemudian beliau di tahun 1957 melanjutkan pengajiannya kepada Abuya Syekh Muda Waly di Dayah Darussalam Labuhan Haji.
Pada masa beliau di sana, beberapa ulama yang menjadi dewan guru yang dianggap senior seperti Abu Tanoh Mirah, Abon Samalanga dan tentunya Abuya Muhibbuddin Waly. Karena pada masa 1957, umumnya para ulama yang mengaji kepada Abuya Syekh Muda Waly sudah banyak yang pulang kampung terutama di tahun 1956 seperti Abu Imam Samsuddin dan Abu Aidarus Padang serta ulama lainnya.
